Με σημάδια κατοίκησης της Πρωτοελλαδικής περιόδου (3η χιλιετία π.Χ.), η αρχαιολογική ιστορία της Σάμης είναι από τις πλουσιότερες στην Κεφαλονιά και ο αρχαιολογικός χώρος Σάμης περιλαμβάνει ουσιαστικά και όλη την σύγχρονη κωμόπολη. Η ακμή της ήρθε κατά την Κλασική περίοδο, όταν η Σάμη, ως πόλη-κράτος, έλεγχε το ανατολικό τμήμα του νησιού. Έκοβε μάλιστα δικά της χάλκινα και αργυρά νομίσματα, στα οποία εμφανίζεται το μονόγραμμα της πόλης.
Στον αρχαιολογικό χώρο Σάμης, οι επισκέπτες μπορούν να δουν ερείπια της Σάμης της Κλασικής περιόδου στους λόφους Παλαιόκαστρο και Άγιοι Φανέντες: οι δύο ακροπόλεις της βρίσκονται εδώ. Περιβάλλονται από οχύρωση εξαιρετικής αρχιτεκτονικής, ενώ η πόλη είναι χτισμένη βάσει ρυμοτομικού σχεδίου, με μεγάλα οικοδομικά τετράγωνα. Στον αρχαιολογικό χώρο Σάμης στην παραλία, στην σημερινή Σάμη, εντοπίστηκε τμήμα του αρχαίου παράλιου τείχους. Στην περιοχή Αλεποβούνι, οι αρχαιολόγοι έχουν ανακαλύψει τα ερείπια αρχαίου ναού, ενώ συνολικά 4 νεκροταφεία έχει φέρει στο φως η αρχαιολογική σκαπάνη.
Η Σάμη εισέρχεται στην Ρωμαϊκή Περίοδο, μετά την κατάκτησή της από τους Ρωμαίους πολιορκητές το 188 π. Χ. Προηγήθηκε τετράμηνη πολιορκία, υπό τον Ύπατο Μάρκο Φούλβιο Ναβιλίτωρ. Η άνθιση της πόλης όμως όχι μόνο δεν σταμάτησε, αλλά επεκτάθηκε και εκτός των τειχών, προς την θέση Λουτρό, και κατασκευάστηκαν δημόσια οικοδομήματα και έργα, όπως λουτρά, το υδραγωγείο και το κρηναίο οικοδόμημα.
Παράλληλα, οι ιδιωτικές κατοικίες της εποχής που έχουν έρθει στο φως μαρτυρούν εξίσου πλούτο: ψηφιδωτά, δεξαμενές, μάρμαρα.